美中歐藥品加速審批政策紅利釋放，審批制度全球趨同
2021-06-25 已瀏覽【】次
摘要 近年來，從2017年國務院辦公廳印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，到2019年新版《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國藥品管理法實施條例》的頒布，以及2020年《藥品注冊管理辦法》的修訂及實施，國家出臺了諸多政策，持續深化藥品審評審批制度改革。
聲明：本文為火石創造原創文章，歡迎個人轉發分享，網站、公眾號等轉載需經授權。近年來，從2017年國務院辦公廳印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，到2019年新版《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國藥品管理法實施條例》的頒布，以及2020年《藥品注冊管理辦法》的修訂及實施，國家出臺了諸多政策，持續深化藥品審評審批制度改革。隨著法規制度的不斷完善，我國新藥上市速度明顯加快，藥品審評程序和審評時限發生了較大變化，特別是新冠肺炎疫情期間，審評審批加速程序成為藥品、疫苗及醫療器械快速上市的助推器，在全力保障疫情防控的同時，亦推進了我國醫藥產業創新升級。
當前是“十四五”開局之年，亦是我國“兩個一百年”奮斗目標承前啟后的歷史交匯期，在新發展格局下，醫藥產業及監管工作將面臨一系列新形勢、新機遇和新挑戰。如何鼓勵藥物研發創新，加快創新藥在國內上市，提高創新藥可及性，不僅需要總結國內的監管經驗，同時還需借鑒國外科學的監管經驗，以進一步提升我國藥品監管體系和監管能力現代化，更好地滿足新時代人民群眾對藥品安全和質量的需求。本文旨在對比美中歐藥品審評審批加速政策，為我國藥品監管改革的持續深入及藥品審批進入快車道提供借鑒。美國食品藥品監督管理局（FDA）為加速創新藥上市，從臨床前到批準上市全過程均設計了與各環節相匹配的加速通道，包括突破性療法認定、加速審批、快速通道認定和優先審評。
1.突破性療法認定(Breakthrough Therapy Designation)
突破性療法認定于2012年頒布，旨在加速開發和審評治療嚴重、威脅生命的疾病的創新藥。認定資格：旨在治療嚴重、致命疾病或病癥，且初步臨床證據顯示單獨使用或者與其他藥物聯合使用時，可在一個或多個臨床重大終點上對現行療法有實質改善的藥物。（1）早期與FDA會晤、及時溝通以促進高效的臨床試驗設計；（2）FDA高級官員參與的跨學科審評；（3）獲得滾動式審評和優先審批權。審評時限：申辦者在提交新藥臨床試驗申請的同時或之后任何時間提出申請，FDA必須在收到申請后60日內決定是否認定；審評時間可縮短約3個月，上市前的開發時間可減少2~3年。
圖1：2013-2020年FDA突破性療法藥品批準數量
2.加速審批（Accelerated Approval）
加速審批于1992年建立，旨在加速批準能滿足臨床需求（但目前未能滿足）的基于替代終點的藥物，是最具價值的藥物審批加速機制。截至2020年12月31日，FDA共批準253個基于替代終點的藥物。認定資格：（1）用于治療嚴重疾??；（2）相對于現有療法具有顯著優勢；（3）具有改善替代終點或臨床終點的功效。審評“待遇”：（1）基于II期臨床試驗結果即可申請上市；（2）與FDA及時溝通以確保替代終點指標可行性及驗證性臨床試驗開展等問題；（3）申請資料必須經過FDA事先審評。
3.快速通道認定（Fast Track Designation）
快速通道認定于1997年設立，旨在加快或促進新藥審批，通過加快藥物審評過程，促進藥物的開發，提高藥物可及性。認定資格：擬用于治療大病、致命疾病或尚無有效療法的病癥，且具備能夠解決該疾病或病癥尚未被滿足醫療需求潛力的藥物。審評“待遇”：（1）與FDA進行更頻繁的接觸、溝通，在臨床試驗的設計和生物標記物等方面獲得更多指導；（2）符合相關標準要求可獲得優先審批權和加速批準權；（3）滾動式審評，即分階段遞交生物制品許可申請（BLA）或新藥申請（NDA）申報材料，無須待所有資料全部完成后再提交審評。審評時限：申辦者在提交BLA或NDA的同時或之后任何時間均可提出申請，FDA必須在收到申請后60日內決定是否認定；審評可在NDA或BLA完成前啟動，審批時限從提交最后批次的NDA或BLA之后才會開始計算。
圖2：2012-2020年FDA快速通道藥品批準數量
4.優先審評（Priority Review）
優先審評計劃創建于1992年，旨在鼓勵企業開發針對疾病的新療法。認定資格：對嚴重病癥的治療、診斷、預防方面及提高新亞種群患者治療的安全性、有效性有顯著提高，且能改善嚴重預后的藥物。審評“待遇”：（1）認定標準高于快速通道或突破性療法；（2）給予特定治療領域或罕見熱帶病或罕見兒科疾病藥物認定；（3）獎勵優先審評資格，縮短新藥進入市場的時間。審評時限：申辦者在提交BLA或NDA的同時提出申請，FDA必須在收到申請后60日內決定是否認定，申請受理后6個月內完成審評。
圖3：2015-2020年FDA優先審評藥品批準數量總體來看，FDA的4種新藥加速審評程序并非相互孤立，各種程序之間既存在差異又相互關聯。若一個新藥在開發及申請上市階段能夠同時獲得多種加速審評程序的認定，則可顯著加速藥物研發及上市進程。歐洲藥品管理局（EMA）為提高藥物可及性，建立了多種藥物加速審評程序，主要包括優先藥物審批、附條件上市許可、加速審評和適應性審評，為一些公眾急需或具有特殊醫療優勢的藥品上市提供了“綠色通道”。
1.優先藥物審批（Priority Medicines，PRIME）
優先藥物審批于2016年啟動，旨在加強對針對未滿足醫療需求的藥物開發的支持。該項自愿計劃的基礎是加強與預期藥物的開發人員進行互動及早期對話，以優化開發計劃并加快審評速度，進而加快藥物的可及性，幫助患者盡早從可能顯著改善其生活質量的療法中受益。認定資格：可能比現有療法具有主要治療優勢的藥物，或使沒有治療選擇的患者受益的藥物。審評“待遇”：（1）在藥物開發初期，審評人員就與進入該程序的申請人進行及時和頻繁的溝通，幫助申請人擬定恰當的臨床試驗方案，招募合適的受試者，最終提高臨床試驗的成功率；（2）EMA指定專業人員與申請人溝通一切技術問題，并組建多學科專家小組為產品的總體研發方案和注冊策略提供指導；（3）符合要求的來自學術界或中小微型企業（SMME）的申請人亦可提交初步臨床試驗申請。
2.附條件上市許可（Conditional Marketing Authorization）
附條件上市許可程序于2006年建立，其目的是在應對公共衛生緊急狀況時，可盡早讓公眾獲取未被完全證明藥效的藥物。認定資格：（1）用于治療、預防或診斷嚴重損害或危及生命的疾病的藥品；（2）預期用于緊急情況的藥品；（3）罕見病用藥。審評“待遇”：（1）根據藥品風險和獲益平衡，在數據不完整的情況下仍批準上市許可；（2）需要在上市后完成確證性臨床試驗，有效期為1年，可根據更新的臨床數據進行延續。
3.加速審評（Accelerated Assessment）
加速審評程序于2004年建立，顯著減少了歐盟藥品審評時間。認定資格：預計具有重大公共衛生利益或對治療創新有重大意義的藥物。審評“待遇”：與歐盟人用藥品委員會（CHMP）、藥物警戒風險評估委員會（PRAC）或高級治療產品委員會（CAT）及時溝通，討論加速審評提案，并可獲得包含在應用程序中的數據包和風險管理計劃。審評時限：申辦者在提交上市許可申請之前2~3個月提出申請，歐盟收到申請后于150天內作出審評決定。
4.適應性審評（Adaptive Pathways）
適應性審評是一種關于藥物研發和數據生成的科學概念，可讓患者盡早而逐步地獲得藥物。認定資格：醫療需求較大，且較難通過傳統方式收集數據的疾病治療手段。審評原則：基于迭代開發、真實世界數據和患者及衛生技術評估機構提前介入3個原則，從受限患者群體開始分階段審批，逐步擴大到更廣泛的患者群體，從而基于早期臨床試驗數據（使用替代終點）來確認產品的風險-利益平衡。總體來看，EMA從藥物研發的早期階段就為制藥企業提供了諸多政策支持，并創新監管手段，加大針對醫療需求尚未滿足的患者的藥物研發支持，進一步促進了患者更早的獲得醫療需求大或具有治療優勢的創新藥。對標美國和歐盟，國家藥監局（NMPA）基于中國國情建立了4條特殊審評通道，包括突破性治療藥物、附條件批準、優先審評審批和特別審批程序，在不同階段提高創新藥審評審批效能，加速創新藥研發。
1.突破性治療藥物
突破性治療藥物審評政策的建立旨在鼓勵研究和創新開發具有明顯臨床優勢的藥物。適用范圍：（1）用于防治嚴重危及生命或者嚴重影響生存質量的疾病的藥物；（2）對于尚無有效防治手段的，該藥物可以提供有效防治手段；（3）與現有治療手段相比，該藥物具有明顯臨床優勢，即單用或者與一種或者多種其他藥物聯用，在一個或者多個具有臨床意義的終點上有顯著改善。申請人可以在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗階段，通常不晚于Ⅲ期臨床試驗開展前申請適用突破性治療藥物程序。
2.附條件批準
附條件批準上市申請審評審批政策的建立旨在鼓勵以臨床價值為導向的藥物創新，加快具有突出臨床價值的臨床急需藥品上市。適用范圍：（1）治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品，藥物臨床試驗已有數據證實療效并能預測其臨床價值；（2）公共衛生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數據顯示療效并能預測其臨床價值；（3）應對重大突發公共衛生事件急需的疫苗或者國家衛生健康委員會認定急需的其他疫苗，經評估獲益大于風險。
3.優先審評審批
優先審評審批政策的設立旨在解決有臨床價值的創新藥和臨床急需的高水平仿制藥在“量”上的問題，配合解決藥品注冊申請積壓的問題。當前，審評積壓問題基本解決，國內臨床需求得到基本滿足，該程序更傾向于對具有明顯臨床價值的創新藥的審批。適用范圍：（1）未在中國境內外上市銷售的創新藥注冊申請；（2）轉移到中國境內生產的創新藥注冊申請；（3）使用先進制劑技術、創新治療手段、具有明顯治療優勢的藥品注冊申請；（4）專利到期前3年的藥品臨床試驗申請和專利到期前1年的藥品生產申請；（5）申請人在美國、歐盟同步申請并獲準開展藥物臨床試驗的新藥臨床試驗申請；（6）在中國境內用同一生產線生產并在美國、歐盟藥品審批機構同步申請上市且通過了其現場檢查的藥品注冊申請；（7）在重大疾病防治中具有清晰的臨床定位的中藥（含民族藥）注冊申請；（8）列入國家科技重大專項或國家重點研發計劃的新藥注冊申請。
4.特別審批
特別審批政策的建立旨在有效預防、及時控制和消除突發公共衛生事件的危害，保障公眾身體健康與生命安全。適用范圍：存在發生突發公共衛生事件的威脅時以及突發公共衛生事件發生后，為使突發公共衛生事件應急所需防治藥品盡快獲得批準，NMPA按照統一指揮、早期介入、快速高效、科學審批的原則，對突發公共衛生事件應急處理所需藥品進行特別審批的程序和要求。對納入特別審批程序的藥品，可以根據疾病防控的特定需要，限定其在一定期限和范圍內使用。
總體來看，以往的藥品上市申請存在諸多限速環節，藥品注冊申請積壓嚴重，致使國內企業創新研發動力不足。藥品審評審批加速政策的出臺，打破了以往的限速瓶頸，加速了藥物研發上市的進程，切實提升我國醫藥企業創新水平。
藥物研發、生產和流通的全球化進程逐步加快，全球藥品審評審批體系正以資源共享且不斷趨同的態勢發展，我國的創新藥審評審批“綠色通道”既借鑒了“他山之石”，又基于既往經驗和中國國情，相信通過藥品監管體系及藥品審評審批制度的不斷完善，中國的藥品審批標準將更接近國際標準，各類加速審批程序將有力助推中國醫藥創新能力的提高，加速推動中國從制藥大國向制藥強國邁進。
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