眼科藍海--年齡相關性黃斑變性藥物研發進展概覽（下）
來源：藥渡
在《眼科藍?！挲g相關性黃斑變性藥物研發進展概覽（上）》中，我們概述了AMD市場和上市藥物狀況。未來全球AMD患者將達3億人，國內患者將超4000萬人。巨大未滿足需求之下，AMD市場快速增長，VEGF藥物已成一線治療藥物，而國內阿柏西普、康柏西普和雷珠單抗成三足鼎立之勢。
從上市品種可見，AMD領域是以生物藥為主打的市場，在研品種分布也不例外，生物藥因類似物多占比略高，進展較快，已有進入BLA階段的品種，但終止和無進展的品種也略多（這中間的梗下回詳細解讀）。雖然大分子研發、生產和運輸成本高，且滲透率低于小分子，但似乎對腫瘤特異性高的靶點或者解剖學上相對隔離器官的疾病，往往以其特有的組織分布如只分布于血漿和胞外體液，更好的靶向選擇性，及相對較低的副作用而占有優勢。
來源：藥渡數據，截止至2019年10月23日，包括雷珠單抗和阿柏西普的生物類似物
5.2 公司布局情況：諾華頂級玩家，羅氏、拜耳不甘落后，輝瑞以數量占優
諾華現上市品種眾多，已有上市多年的雷珠單抗、維替泊芬、阿奈可他及剛上市的Brolucizumab。自2008-2011年間耗費520億美元收購愛爾康進布局眼科領域，現已馳騁戰場多年，無論技術、數量和質量都是行業標桿，堪稱AMD的頂級玩家。羅氏與基因泰克的攜手，在貝伐單抗基礎上開發了雷珠單抗，為了保持高定價一直未將貝伐珠單抗推向眼科，但超標簽使用在美國非常普遍，一度也占據高市場份額。羅氏后續也有多款臨床優質品種進入，以生物藥為主，最有名的當屬Faricimab。拜耳、再生元和參天聯合憑借阿柏西普統領AMD市場多年。輝瑞雖然近年來在腫瘤和免疫領域混得風生水起，眼科領域表現數量媲美諾華、羅氏，但化藥居多，進展較慢、整體表現欠佳。
AMD藥物研發公司布局情況
來源：藥渡數據，截止至2019年10月23日，包括所有階段和狀態的藥物
中國1類AMD藥物一覽表
來源：藥渡數據，數據截止于2019年10月23日
5.3 在研品種及靶點概述：前有狼后有虎，技術突破成要點
目前AMD進入BLA階段和三期的創新藥品種并不多，且有因療效不如已上市藥物而終止的，具體如下表所示。其中Abicipar pegol為艾爾建研發的錨蛋白復制蛋白，每三個月一次玻璃體內注射，已經向歐盟和美國提交BLA。羅氏兩款生物藥進入三期。Faricimab為羅氏續寫雷珠單抗輝煌的人源化雙特異性抗體。Lampalizumab為單抗，2018年名為MAKO的III期試驗揭盲，試驗結果顯示未達到主要終點，療效不如雷珠單抗而終止研發?；庍M入三期的有多個新靶點藥物，如RPE65有關的藥物、補體C3和C5抑制劑。C5雖然眼科研究不多，但在泌尿生殖系統疾病如整發型睡眠性血紅蛋白尿癥中研發，共有約20款，包括2個上市品種。C3臨床在研發物較少，不足10款。
化藥靶點分布情況
來源：藥渡數據，截止2019年10月23日，備注：已除去靶點不確定的和生物類似物，包括已確定的臨床前藥物，多靶點藥物分開計算。
5.4 技術發展趨勢及代表藥物：新技術新靶點新策略各顯神通，暫緩之計不長久，修復感光功能成未來主要方向
現在AMD的治療已進入下一個里程碑階段，無論是在療效還是給藥頻率方面，但仍未跳出玻璃體注射給藥和價格昂貴導致依從性低下，以及復發率高（50%以上）的障礙?，F已獲批的藥物主要針對濕性AMD，而干性AMD患者人群龐大，如未及時治療將加大后續治愈難度，因此這片疆土也有待開發。從機制上看，現有研究表明VEGF也只是AMD發病致盲的一個因素，未來相關靶點機制還有更多需要探索研究的。因此AMD仍然存在巨大未滿足的臨床需求。
5.4.1 生物類似物開發解決經濟實惠性：國內齊魯布局早、進展快
現在雷珠單抗類似物全球研發熱度高，超十家品種進入臨床階段，其中Razumab?已于2015年上市。在研的阿柏西普類似物相對較少。這主要與藥物上市時間有關。另外，從技術上看，對于生產類似物的企業來說，雷珠單抗和Brolucizumab為人源化類抗體僅需大腸桿菌表達，且翻譯后修飾簡單，而阿柏西普和康柏西普為全人源融合蛋白需要用中國倉鼠卵巢細胞（CHO）表達，且有多個糖基化位點，其成本相對較高。
5.4.2 多樣的VEGF藥物優化策略
A. 開發復方
B. 聯合用藥
雷珠單抗和PDGFB抑制劑Pegpleranib Sodium（1.5 mg）的聯合用藥方案已進入臨床III期。一項II期臨床結果顯示，與雷珠單抗相比，該聯合方案可顯著提高視力（10.6 vs. 6.5 個字母）。Pegpleranib Sodium最初由Archemix公司和Eyetech Pharmaceuticals公司（OSI Eyetech，OSI Pharmaceuticals的子公司）研發，后授權給Ophthotech和Novartis用來治療AMD。
C. 新型輔助用藥
新型外用滴眼液已被研發用于減少玻璃體注射的頻率和增加療效，如臨床II期小分子滴眼液：VEGFR2抑制劑PAN-90806和ITGAV&ITGB3拮抗劑SF-0166。
D. 優化給藥方案
玻璃體內多次注射患者依從性較低，滲透率明顯不足，現有優化給藥次數的藥物如KSI-301。這是Kodiak利用其ABC?平臺研發的生物制劑，正在與阿柏西普進行對照II期臨床，設計每12、16和20周給藥一次，試驗剛于9月初開始。
E. 改進給藥系統
靶向VEGFR等的舒尼替尼在腎細胞癌中的表現有目共睹，目前這款老藥通過制劑改進在眼科領域嶄露頭角。Graybug Vision開發的GB-102為舒尼替尼的長效微球埋植劑，通過玻璃體腔內植入以控制藥物緩慢釋放?，F有數據顯示，使用GB-102的患者間隔3個月或者6個月給藥一次仍然有效，現已于2019年10月開展與阿柏西普的對照II期臨床，給藥方案為間隔6個月。
5.4.3 新靶點和新技術
A. 新技術：基因療法
眼睛作為解剖學上相對隔離的器官，使用基因療法脫靶風險較小。隨著腺病毒和慢病毒應用的深入，治療遺傳性視網膜疾病的基因療法已有品種上市。雖然AMD是一種多因素的疾病，但靶向VEGF以一勞永逸減緩病變失盲的策略也已有臨床初步的驗證。如II期品種RGX-314，是Regenxbio開發的一種含 NAV AAV8載體的基因療法，可編碼抗VEGF的抗體片段，從而修復導致視網膜積液和視力喪失的新生血管滲漏途徑。另OXB-201也是一款處于I期的基因療法。
B. 新靶點：TF等新型靶點藥物
TF（組織因子）是凝血因子VII或VIIa的受體和催化協同因子，可與其形成復合物激活凝血因子X，啟動外源性凝血?，F該靶點研究尚處于早期階段，在研藥物少，主要用于實體瘤和眼科疾病。眼科代表藥物為ICON-1。這是一款雙功能免疫蛋白，包括突變失活的凝血因子VIIa組成的引導序列和IgG的Fc片段組成的效應序列。目前該藥正在與雷珠單抗或假注射進行對照臨床，已經完成一項II期臨床試驗，另還有一項正在進行中。
5.4.5 干性AMD藥物開發：進軍尚未開發的AMD市場
最早用于干性AMD的藥物如β-胡蘿卜素等，為干預輔助治療方式，鮮見恢復視力療效?，F在研的新型治療性藥物，進展最快的是補體C5抑制劑Avacincaptadpegol和補體C3抑制劑Pegcetacoplan，還有微生素A類似物ALK-001均已進入III期臨床，另還有可逆的H + / K + -ATPase抑制劑Soraprazan (Katairo)處于臨床I期。最高已進入III期、用于治療斯特格氏病的RPE65抑制劑Emixustat Hydrochloride，用于治療干性AMD也已進入II期臨床。生物藥方面，目前有多款干細胞療法進入臨床，如Microbot Medical的純化人神經干細胞療法已經進入II期臨床。另外，諾華靶向C5的全人源抗體Tesidolumab也有開展對干性AMD的研究。
