國內外雙特異性抗體產業發展現狀及趨勢（上）
2019-10-22 已瀏覽【】次
摘要 隨著抗體藥物研發技術的飛速發展，新型抗體藥物種類——雙特異性抗體也迎來研發熱潮。截至目前，全球已有超過30個不同的技術平臺可用于設計、開發雙特異性抗體，設計的雙抗分子結構超過60種，有3個雙特異性抗體已獲批上市。本文上篇聚焦雙抗發展歷程、國內外代表性雙抗藥物結構與技術平臺，下篇會進一步介紹國內外雙抗的臨床研究現狀及趨勢。
隨著抗體藥物研發技術的飛速發展，新型抗體藥物種類——雙特異性抗體也迎來研發熱潮。截至目前，全球已有超過30個不同的技術平臺可用于設計、開發雙特異性抗體，設計的雙抗分子結構超過60種，有3個雙特異性抗體已獲批上市。本文上篇聚焦雙抗發展歷程、國內外代表性雙抗藥物結構與技術平臺，下篇會進一步介紹國內外雙抗的臨床研究現狀及趨勢。
一、雙特異性抗體概述
雙特異性抗體（BsAb，簡稱雙抗），其擁有兩個不同的抗原結合位點，可以同時和兩個靶抗原或一個抗原兩個不同表位點結合，在發揮抗體靶向性的同時，另外介導一種特殊功能的作用，如圖1所示。
根據雙抗的結構可以將其分為IgG類亞型（結構類似普通抗體）和非 IgG 類亞型（一般無Fc結構，體積小于普通抗體）兩種，各類別下都具有多種不同的結構形式，其結構代表組成和對應特點如圖2所示。目前通過基因工程可以得到超過60種形式的雙抗，研究人員可以根據產物要求來調整結構的大小、化合價、靈活性、半衰期和體內分布。與普通抗體相比，雙抗具有特異性高、靶向性強、產量高、穩定性好、用量少、毒副作用少的優點，在腫瘤的臨床治療意義重大。雙抗發展歷經初始期、突破期與快速發展期三個階段，形成了從概念提出到臨床試驗乃至臨床應用的發展路徑，如圖2所示。
雙特異性抗體雙靶向的特點（指能同時特異性靶向兩個抗原或一個抗原的兩個不同表位）使其具有巨大的治療前景。早在1960年，就有科學家提出雙特異性抗體的概念。1970-1980年間，隨著雜交瘤等技術的發明改進，科學家得以制備出不同結構的雙抗分子。隨后的30年，不同結構的雙抗分子被不斷設計出，并逐漸走向臨床試驗。2009年，歐盟批準了第一個治療性雙特異性抗體——Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM），其結構為三功能雙特異性抗體（Triomab），用于治療癌性腹水。在Catumaxomab臨床開發的2000年初期，免疫療法的概念尚未成熟，很多人無法相信腫瘤免疫療法擁有較好的治療效果，這使得Catumaxomab的臨床開發受到了時代認識所限。同時，出于對研發成本、速度的考慮，該產品在臨床開發時未選擇治本的腹腔轉移癌適應癥，而是選擇了腹水消退，腹水消退的適應性使得許多醫生將其定位為副作用明顯的輔助性用藥，這很大程度上也為后來Catumaxomab的銷量不佳埋下伏筆。
圖4 全球第一個獲批雙特異性抗體Catumaxomab（Removab）藥品圖
2009年，Catumaxomab獲批上市，由于其所有權公司費森尤斯的戰略轉型，使公司未針對該產品建立專業的銷售團隊，也未對該創新性產品制定合理的價格和營銷方案，更未充分將藥物對延長病人生存期的療效作為主要亮點推廣，這直接導致了此藥在商業上的慘敗。2009年，Catumaxomab銷售額僅為166萬美元、2010、2011和2012年分別為332、443、454萬美元，慘淡的銷售數據使Catumaxomab于2017年暫時退出市場。2014年，FDA快速批準了第二個雙特異性抗體藥物Blinatumomab（靶向CD3和CD19），它也是第一個獲批的靶點為CD19的藥物。Blinatumomab用于治療急性B淋巴細胞白血病，其較好的臨床結果重新激起了業內對雙特異性抗體的興趣和投資。2016年該藥銷售額為8500萬美元，2017年達到1.75億美元，較其前輩Catumaxomab有顯著增長。除了癌癥，炎癥性疾病也一直是雙特異性抗體臨床開發的重點。2017年11月，FDA快速批準了第三個雙特異性抗體Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa），血友病成了雙特異性抗體首個獲批的非癌癥適應癥。目前，很多團隊也在探索雙特異性抗體在其它疾病領域的治療潛力，如糖尿病、HIV感染、其它病毒和細菌感染、阿爾茨海默癥、骨質疏松癥等。與通常意義上的抗體分子不同，雙特異性抗體在自然狀態下并不存在，需要通過重組DNA或細胞融合技術人工制備實現。因此，雙抗的分子結構設計是非常重要的關鍵點，即雙抗的技術平臺是雙抗技術核心。目前全球正在使用的技術平臺超過30個，根據臨床試驗統計，目前應用最多的技術平臺是BiTE和Triomab。此外，臨床上應用較多且具發展潛力的技術平臺還包括TandAb、DART、Nanobody和Crossmab等。根據雙抗治療作用機制，可將這些技術平臺大致可以分為3類：（1）免疫細胞的招募和激活：表現為雙抗靶向腫瘤細胞表面抗原的同時識別T細胞或NK細胞表面受體將免疫細胞招募到腫瘤細胞附近誘導免疫反應，如Triomab(Removab)、BiTE (Blincyto)、DART和TandAb等。（2）受體共刺激或抑制：利用雙抗拮抗2種或多種信號傳導配體，避免逃逸機制從而改善治療效果，如DVD-Ig、DAF、2-in1-IgG、Tv-IgGs和Crossmab等。（3）促進蛋白復合物形成：比如羅氏的Emicizumab可同時結合凝血級聯酶促反應中的凝血因子IXa和凝血因子X，橋連FIXa與FX，促進FXa的產生，產生凝血反應。國內部分企業也在積極布局雙抗業務，代表性技術平臺有5個，包括鍵能隆的iTAB、天演藥業的動態精準抗體技術DPL、友芝友的Ybody、康寧杰瑞的CRIB以及岸邁生物的FIT-lg。其中，岸邁生物的FIT-lg平臺也通過技術授權的方式被信達生物使用，其創始人吳辰冰也是雅培DVD-IgG技術平臺的發明人。
雙特異性抗體是抗體藥物領域較新的一個概念，被視為治療腫瘤的第二代抗體療法。隨著抗體藥物研發技術的飛速發展，新型抗體藥物種類——雙特異性抗體也迎來研發熱潮。截至目前，全球已有超過30個不同的技術平臺可用于設計、開發雙特異性抗體，設計的雙抗分子結構超過60種，有3個雙特異性抗體已獲批上市。在經歷了從概念到臨床試驗，超前設計受時代所限，到如今多個雙抗獲得快速審批，國內外多家企業正加速雙抗藥物的研發進程，持續的熱情將快速推動國內外雙抗行業發展。
[1] Aran F, Maarten L, Janice M,et al. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2019，18(6):585-608.[2] Nisonoff A , Wissler F C , Lipman L N . Properties of the Major Component of a Peptic Digest of Rabbit Antibody[J]. Science, 1960, 132(3441):1770-1771.[3] Roland E, Ulrich B .Bispecific antibodies [J]. Drug Discovery Today,2015，20(7):838-847.[4] 周夢亞.近300億雙特異性抗體市場,國內布局企業不到20家[EB/OL].https://mp.weixin.qq.com/s/NoFMhfgAuWNZ_0bWtluKOw.[5] 雙特異性抗體：想說愛你口難開[EB/OL].
